肝硬化与继发性骨质疏松症

来源：中华肝脏病杂志

作者：杨丽杨长青

摘要

骨质疏松症是一种由成骨细胞和破骨细胞活性失衡引发的骨量减少的疾病，是肝硬化、胆汁淤积性肝病、肝移植患者常见的并发症。过去几十年里关于免疫细胞激活、慢性炎症、肠道微生物等许多研究进展提高了对肝硬化继发性骨质疏松症的认识。现对肝硬化继发性骨质疏松症的流行病学、发病机制及诊治进展进行综述。

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种以低骨量和骨组织显微结构退化为特征的系统性骨骼疾病，骨骼脆性及骨折的风险将增加[1]。骨质疏松症一般分为原发性及继发性，继发性骨质疏松症指任何影响骨代谢的疾病和/或药物导致的骨质疏松。肝硬化继发性OP或骨质减少的患病率约12%～55%，高于健康人[2-3]，骨折发生率在5%～20%之间不等[4-5]。本文将综述近年来肝硬化继发性OP的发病机制及其诊治进展。

一、骨的构建和重塑

骨组织由骨原细胞、骨细胞、成骨细胞和破骨细胞构成。成熟的成骨细胞分泌细胞外骨基质如I型胶原（collagentypeI，ColI）是构成骨的原材料。成骨细胞因子如骨形态发生蛋白（bonemorphogeneticprotein，BMP）、主要发育信号（如WNT信号）等可刺激成骨细胞分化，而骨硬化蛋白（sclerostin）[6]会抑制成骨细胞分化。破骨细胞（osteoclasts，OCs）来源于单核细胞/巨噬细胞系，分泌盐酸和酸性蛋白水解酶溶解矿物质和消化骨基质，是唯一执行骨吸收功能的细胞[7]。巨噬细胞集落刺激因子（macrophagecolony-stimulatingfactor，M-CSF）等增加破骨细胞活性，骨保护素（osteoprotegerin，OPG）等多种因子抑制破骨细胞的形成和活性[8]。

骨重建始于激活的破骨细胞吸收陷窝，终于激活的成骨细胞合成新骨基质填充陷窝。一旦破骨细胞过度活跃，或成骨细胞不够活跃将导致新基质不能填充吸收陷窝，骨组织净丢失即骨质减少症和骨质疏松症[3-4]。总之，骨稳态是破骨细胞和成骨细胞共同维持和作用的结果[2]，其发生和激活由复杂的信号通路网络严格调控[1-4]。

二、肝硬化继发性OP的发病机制研究进展

目前肝硬化继发性OP的确切发病机制仍不清楚，不同肝脏疾病发病机制不同，因此骨质流失的原因也可能不同[9]。例如，血色病、肝豆状核变性（Wilson病）和胆汁淤积性肝病与铁、铜负荷增加和胆汁淤积有关，因其可能通过抑制成骨细胞而影响骨稳态[10-11]；病毒性肝炎则与激活的免疫反应和释放的细胞因子有关[12-13]。

1.慢性肝病对成骨细胞分化和增殖的负面影响：

慢性肝病对成骨细胞分化和存活具有直接或间接的毒性作用[14]。骨细胞分泌的骨硬化蛋白阻止发育信号Wnt与低密度脂蛋白结合受体相关蛋白-5/6跨膜受体（LDL-receptor-relatedprotein，LRP-5/6）结合，抑制成骨细胞分化和骨形成[15]。研究发现与健康对照组相比，肝硬化患者肝功能减退越严重，骨硬化蛋白水平越高[16]。

血清胰岛素样生长因子-1（insulin-likegrowthfactor-1，IGF-1）是一种主要在肝脏合成的多肽类成骨细胞刺激激素，是骨形成和骨吸收紧密耦联的关键因素。Donaghy等[16]研究证实，肝硬化患者由于肝脏合成功能下降、门静脉分流、胰岛素抵抗等导致IGF-1明显下降，刺激成骨细胞活性成分减少，骨吸收比率高于新骨合成，影响骨平衡。IGF-1基因多态性也可能与失代偿期肝硬化合并OP相关[17]。付士武等[18]研究发现肝硬化、肝癌患者OP发病率与肝脏Child-Pugh分级呈正相关。

慢性胆汁淤积性肝病如原发性胆汁性胆管炎（primarybiliarycholangitis，PBC）骨质疏松症患病率约20%～45%，PBC相关肝硬化拟肝移植患者中骨折发病率约8.5%～22%[19]；原发性硬化性胆管炎（primarysclerosingcholangitis，PSC）骨质疏松症患病率也从肝硬化人群中的15%到等待移植患者中的32%不等，骨折患病率约6%～16%[20]。慢性胆汁淤积造成肠道中胆汁酸减少，从而影响脂溶性维生素如维生素D和维生素K等的吸收，进而导致钙盐吸收下降；其他增加的胆红素、硬化素和纤维连接蛋白也抑制成骨细胞，最终骨形成减少[21]。

长期饮酒是一个公认的骨密度（bonemineraldensity，BMD）降低的独立危险因素，实验和临床研究证实酒精降低骨转换呈剂量依赖性[22]，长期饮酒的男性的骨质疏松症患病率为34%[9]。

遗传性肝病如遗传性血色素病、肝豆状核变性和α1抗胰蛋白酶缺乏症（α1-antitrypsindeficiency，AATD）可能也增加骨质疏松症的风险。遗传性血色素病骨质疏松症的患病率为25%～45%，骨折患病率为23%。一项荟萃分析发现成人和儿童人群合并的Wilson病患者骨矿化减少，骨质疏松患病率为27.7%，成人脊柱骨折患病率为8%。未服用皮质类固醇的AATD患者骨质疏松症患病率为42%，年龄、性别和吸烟相匹配的对照组则只有10%[4，23]。

2.慢性肝病骨吸收显著增加：

骨保护素/核因子κB受体活化因子配体/核因子κB受体活化因子系统（osteoprotegerin/receptor-activatorofnuclearfactor-κBligand/receptoractivatorofNF-κB，OPG/RANKL/RANK）是破骨细胞分化过程中的一个重要信号传导通路，成骨细胞、骨髓基质细胞、激活的T淋巴细胞都表达RANKL，与破骨细胞前体细胞或成熟破骨细胞表面上的RANK结合后，促进破骨细胞分化及骨吸收。成骨细胞及骨髓基质细胞分泌表达OPG可与RANKL竞争性结合，从而阻断RANKL与RANK之间的相互作用。免疫细胞产生的多种细胞因子通过RANKL依赖或非依赖途径调节破骨细胞、成骨细胞生成或影响其活性，进而调控骨代谢的平衡。促进骨吸收的细胞因子还有肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6、IL-11、IL-15和IL-17，抑制骨吸收的细胞因子有IL-4、IL-10、IL-13、IL-18，γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）既可以促进也可以抑制骨吸收[24]。

病毒性肝炎和代谢性脂肪性肝炎（metabolicassociatedsteatohepatitis，MASH）肝硬化继发性OP主要与全身炎症状态有关。乙型和丙型肝炎血清促炎因子浓度升高与骨量减少有关，Schiefke等[12]研究发现无肝硬化典型变化时的乙型和丙型肝炎患者骨密度已显著降低，随着肝纤维化的进展，血清TNF-α等炎症因子和甲状旁腺素浓度升高，骨密度进一步下降。研究证实非酒精性脂肪性肝病[NAFLD，又称代谢相关脂肪性肝病（metabolicassociatedfattyliverdisease，MAFLD）]是BMD降低的潜在危险因素，一项多例男性的回顾性研究发现NAFLD的骨折风险增加2.5倍[25]，NAFLD骨矿化减少的机制尚不完全清楚，可能主要与肥胖相关的慢性亚临床炎症因子TNF-α升高有关[26]。丙氨酸转氨酶和C反应蛋白水平升高的成人及儿童非酒精性脂肪性肝炎患者中BMD显著降低，单纯性脂肪变性患者BMD无异常[27]。研究发现肝硬化、肝炎能诱导IL-6、TNF-α和IL-1β激活RANKL增强破骨细胞活性，破坏骨稳态[28]。

肝硬化通常伴有雌激素代谢产物降解减少及性腺功能减退，一项研究发现睾酮既可能通过成骨细胞和骨细胞中的雄激素受体信号直接作用于骨骼，也可能提高成骨细胞中的芳香化酶活性间接作用于骨骼[29]。总之，肝硬化性腺功能减退也导致骨转换增加。

3.肠-肝-骨轴：

肠-肝轴以门静脉系统关联，通过各种细胞因子和炎症介质相互作用构成了一个复杂的网络系统。年，Cani等[30]发现肠道微生物通过革兰阴性菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）激活Toll样受体（Tolllikereceptor，TLR）信号通路诱发炎症，IL-1、环氧合酶（COX-2）和TNF-α等破骨细胞因子升高并影响骨密度。年，Sj?gren等[31]发现肠道微生物通过免疫调节影响小鼠骨量，证明肠道微生物在调节骨骼完整性的基础作用。益生菌[32]也可能通过诱导内源性雌激素发挥抗炎作用，“菌群紊乱”的微生物群中增加两种鲁米球菌和共生梭菌菌种改善了骨代谢异常。

肝硬化患者肠道菌群紊乱产生的大量细菌成分和代谢产物增加导致持续的炎症反应，其他还主要包括免疫介导（包括Th1、Th17和Treg）、生长因子和激素介导（IGF-1、5-羟色胺和胰高血糖素样肽-1）和营养介导（包括短链脂肪酸、吲哚衍生物、多胺、钙和维生素）等几种机制可以解释肠道微生物群如何远距离影响骨髓中的破骨细胞前体细胞[33]。

4.与慢性肝病骨量减少相关的其他因素：

其他与肝硬化继发性OP相关的危险因素还包括进行性营养不良、抗逆转录病毒药物（替诺福韦）、皮质类固醇等。各种原因的肝硬化及慢性酒精中毒均会引起钙、镁、蛋白质缺乏等营养不良性骨质疏松。长期服用核苷类抗病毒药物富马酸替诺福韦（TDF）会有BMD下降风险，可能与TDF引起肾近端小管细胞不能从尿液中重新吸收碳酸氢盐，导致尿碳酸氢盐增加和随后的酸血症有关。来自HIV感染队列的观察数据显示，累积的TDF暴露是骨质疏松性骨折风险增加的独立预测因子[34]。自身免疫性肝病经常使用的糖皮质激素能提高RANKL水平，促进破骨细胞形成，抑制肠和肾吸收钙，骨量丢失程度也与糖皮质激素累积剂量相关[35]。

三、肝硬化继发性骨质疏松症诊断治疗进展

年，世界卫生组织将双能X线吸收法（DXA）的测定值作为诊断骨质疏松症的金标准，脊柱或股骨近端的T值低于健康年轻女性DXA平均值以下1.0和2.5标准差（SD）之间的人群可诊断骨质减少症，低于-2.5SD则可诊断为骨质疏松症[1]。建议所有骨质疏松症患者均应治疗，根据风险评估持续2～5年[36]。

目前针对慢性肝病骨病的前瞻性研究或干预性研究很少。大多数骨质疏松症学会指南将慢性肝病患者的骨折和骨质疏松症描述为肝病引起的营养缺乏。年欧洲肝脏研究协会（EASL）营养指南建议对所有慢性肝病进行骨病筛查、诊断和营养支持，为慢性肝病患者骨疾病提供了新的参考[36]。

肝硬化骨病的最佳治疗策略是治疗基础肝病，改善肝功能，减少抑制信号（如胆红素），增加源自肝脏的骨形成刺激信号（如IGF-1）等。建议所有肝病患者戒烟戒酒，常规负重运动，均衡饮食等一般治疗。推荐摄入热量30～50kcal·kg?1·d?1，蛋白质摄入量1.0～1.8g·kg?1·d?1，脂质占总热量20%～30%，碳水化合物占比45%～75%，可每天4～6次[36]。

药物治疗包括骨健康基本补充剂钙剂和维生素D。首先建议高危人群如慢性胆汁淤积肝病患者每日膳食钙和维生素D摄入量分别为mg和IU。在一项38例肝硬化患者的临床试验中，服用骨化三醇12个月后骨密度增加显著，且是唯一与之相关的因素[36]。第二大类是促进骨形成药物，如甲状旁腺激素或甲状旁腺激素相关肽类似物（特立帕肽、鲍勃拉肽）。目前暂无证据支持慢性肝病骨病治疗[36]。第三大类是减少骨吸收的药物，包括双膦酸盐、降钙素、雌激素、选择性雌激素受体调节剂（SERMs）和新型RANKL抑制剂。双膦酸盐是一种骨吸收抑制剂，其抗骨吸收的机制可能与骨基质理化结合直接改变破骨细胞的形态学和直接抑制成骨细胞等有关。目前可用的包括阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、伊班膦酸盐、帕米膦酸盐和唑来膦酸盐，后三种可静脉使用。双膦酸盐的潜在不良反应包括胃肠道溃疡等，建议食道静脉曲张患者使用静脉制剂治疗，唑来膦酸盐每年一次静脉给药将改善依从性[36]。PBC移植受者的研究提示双膦酸盐有一些有益作用，是治疗慢性肝病患者骨病最有效的药物。每日至少5mg强的松或等剂量糖皮质激素治疗3个月或以上的慢性肝病患者应考虑使用双膦酸盐治疗。降钙素直接抑制破骨细胞对骨的吸收，可对抗甲状旁腺激素（parathyroidhormone，PTH）促进骨吸收的作用。选择性雌激素受体调节剂（selectiveestrogenreceptormodulators，SERM）也被用作骨质疏松的抗吸收治疗。现不推荐使用激素替代疗法治疗没有原发性性腺功能亢进症的慢性肝病患者的OP，也尚未在肝硬化患者试验睾酮替代治疗继发性OP。最近，美国临床内分泌学家协会/美国内分泌学学会（AACE/ACE）推荐完全人源化RANKL单克隆抗体地舒单抗（Denosumab）作为骨折高危患者和无法使用口服药物治疗OP的一线方案。虽然RANKL途径对肝脏无明显影响，但已有非常罕见的药物性肝损伤的报道。与双膦酸盐一样，地舒单抗有望在慢性肝病患者的骨病治疗中发挥重要作用[37]。最后一类药物是针对肠道生物失调的治疗，但目前关于肠道微生物区系在人类骨骼健康中的作用的证据仍然不充分。

总之，OP及病理性骨折是慢性肝病尤其是肝硬化和胆汁淤积性肝病患者的常见并发症。尽管肝硬化骨病与营养，激素，代谢和遗传因素相关，但炎症仍是最持久和最可能的原因。随着慢性肝病管理的进步和预期寿命的增加，肝硬化继发性OP患者将持续增加。早期调整和治疗慢性肝病危险因素及诊断骨质疏松症将使患者远期获益，各国指南建议确诊慢性肝病患者均应进行骨密度筛查评估骨折风险。治疗上尽量减少导致骨质流失的因素，如鼓励戒酒和戒烟，尽可能最小化皮质类固醇剂量，针对特定的疾病模式测定血清25-OH维生素D水平，并适当补钙和维生素D。

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