如何客观评价非酒精性脂肪性肝炎的药物治疗

撰稿：重庆医院袁平戈，陈文雯

目前，临床试验评价药物疗效主要指标有：非酒精性脂肪性肝病活动性积分(NAS)、纤维化程度、肝脏脂肪含量等。评估NAS、纤维化程度需要肝脏活体组织检查，其有创评估很难普及。无创伤检查评估和替代指标的可靠性还没有共识，需要论证。临床医师应用药物治疗任何疾病都会定期观察临床效果和不良反应，以决定是否继续或调整用药。但在治疗过程中的评估还只有替代指标，对效果的评估可能出现误判。在应用药物疗程结束时，总要有个治疗结果的评价。采用不同的观察指标，结论可能完全不同。所以，临床终点指标的选择就非常重要。年12月20日，国家药物监督管理局发布了年第92号文件，内容涉及试行版的非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验技术指导原则[17]，可供大家学习。

1.治疗目标

最终目的是延缓、阻止、逆转非酒精性脂肪性肝炎的进展，改善临床结局，包括降低肝硬化及其并发症的发生，降低肝移植的需求，提高生存率，改善生活质量等。但目前尚无通过随机对照临床试验确证有效性和安全性的治疗药物上市。

2.有效性评价

治疗终点包括临床结局终点和肝组织学替代终点，以及血清生化检查、影像学检查等其他探索性终点。（1）临床结局评价：对于无肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎患者，临床终点包括进展至肝硬化、出现失代偿事件（腹水、食管胃底静脉曲张出血或肝性脑病等）、肝移植、肝细胞癌或肝病相关死亡/全因死亡等事件。对于代偿期肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎患者，临床终点包括出现失代偿事件、肝移植、肝细胞癌或肝病相关死亡/全因死亡等事件；（2）肝组织病理学评价：肝组织病理学评价指标包括脂肪性肝炎和纤维化的改善。组织病理学评价质量受多种因素的影响，包括活检方式、活检类型（粗针穿刺/楔形活检）、穿刺部位和病理学专家评估等。为保证组织学样本的处理质量，要求严格遵循病理样本标准操作程序（SOP）。为减少组织病理学评价的差异，病理学读片应采用中心阅片，建议由2名及以上肝脏病理学专家进行双盲读片。肝组织病理学样本处理的SOP可参考相关指导原则进行，如《肝纤维化诊断及治疗共识》等；（3）影像学评价：磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）可定量评价肝脏脂肪含量。在培训和良好质控的前提下，可以用MRI-PDFF改变的绝对值或者相对百分比评价以肝脂肪变为治疗靶点的药物。磁共振弹性成像（MRE）和瞬时弹性成像（TE）等无创技术可以用于评价肝纤维化改变，其中TE同时联合检测控制衰减参数（CAP）可以协助评价肝脂肪变。但是，由于受到肝脏炎症、胆汁淤积、操作规范等因素的影响，在诊断非酒精性脂肪性肝炎患者肝纤维化程度和判断治疗前后疗效方面仍不能替代组织病理学检查；（4）血清学评价：在无创指标中，与评价糖脂代谢相关的有体质量、体质指数（BMI）、腰臀比、空腹血糖、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗（如HOMA-IR）、血脂等。与肝脏炎症/损伤相关的有ALT、AST、CK18片段等。与评价肝纤维化相关的有FibroTest、ELF、非酒精性脂肪性肝病纤维化评分（NFS）、Pro-C3、FIB-4、AST与PLT比值指数（APRI）等；（5）其他用于评价肝硬化临床结局的指标包括肝静脉压力梯度、肝功能Child-Pugh评分和终末期肝病模型评分（MELD）的变化。最理想的治疗终点是能反映非酒精性脂肪性肝炎结局的硬终点，如并发症、病死率等，但绝大多数研究没有采用这些硬终点，因为结论需要观察时间长、样本量大，不符合实际情况。由于非酒精性脂肪性肝炎自然病程十分漫长，且这类人群还常有其他合并症，所以这种硬终点的试验设计会非常困难和难以执行。因此，临床治疗终点还有待探讨。在药物治疗非酒精性脂肪性肝炎患者过程中如何确定疗效和治疗终点，这个难题至少目前还没有很好的解决。

美国指南推荐治疗非酒精性脂肪性肝炎药物有维生素E，其组织学改善率为50%左右。认为最有希望被美国FDA批准用于非酒精性脂肪性肝炎治疗的药物为奥贝胆酸，其3期临床试验结果显示肝纤维化改善率仅为23.1%[18]，多数患者治疗无效。目前，我们对治疗有效或无效的影响因素还不清楚，难以优化选择治疗对象。非酒精性脂肪性肝病的炎症性质可能是慢性的且呈复发或间歇性的。非酒精性脂肪性肝病患者可以在相当短的时间内在脂肪变性和脂肪性肝炎之间波动，脂肪性肝炎可能缓慢或快速进展为肝纤维化，甚至纤维化可以自发消退，所有这些都反映了一个高度动态的病程。在临床研究时，应考虑这些因素。

3.药物安全性

由于非酒精性脂肪性肝病疾病进展的长期性，患者可能需要终生接受治疗，对这些药物的长期疗效和安全性研究是至关重要的，尤其是考虑到这些药物潜在的对代谢的不利影响。非酒精性脂肪性肝炎患者同样也易患其他疾病，试验药物不应加重合并症，包括心血管疾病、高脂血症、代谢性疾病、糖尿病或肝损伤等。

总之，临床诊治原则是早期发现和早期治疗。目前，临床诊断非酒精性脂肪性肝炎缺乏特异性指标。动物实验或临床疗效观察试验选择治疗时机是非酒精性脂肪性肝炎NAS评分≥4，纤维化分期≥F2，这个阶段动物或患者出现了肝功能损伤但还不严重。非酒精性脂肪性肝炎的病理学特征明显，如脂肪堆积、肝组织炎症、凋亡和纤维化，这些适合临床疗效观察。临床医师会面对各类患者，用非创伤方法很难把握患者肝内炎症和纤维化程度。目前，需要考虑的问题包括但不限于：用药时机如何选择？轻度炎症或纤维化或F4期纤维化患者是否需要用药治疗等？