自身免疫性肝病合并干燥综合征,谁是诱因如

内容摘要

自身免疫性肝病（AILD）是一组自身免疫系统的自稳功能失调引起的肝脏疾病，可进展为肝硬化和肝功能衰竭，主要包括自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）。此外，部分AILD同时具有两种或以上疾病的一些临床和病理特征，称为重叠综合征（OS）。

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临床实践中发现AILD患者常合并干燥综合征（SS），是自身免疫性炎症反应累及唾液腺和泪腺等外分泌腺体而引起的疾病，主要表现口干燥症、干燥性角膜炎、皮肤雷诺现象及身体其他部位的干燥，甚至出现神经、血液等多系统疾病。

本文重要探讨AILD和SS的关系及AILD合并SS时的诊治特点相关研究进展，为临床医师对AILD合并SS的诊断、治疗与预后判断提供新的思路。

SS是AILD最常并发的肝外自身免疫病

AILD常与免疫介导的肝外疾病相联系。一项研究发现，例AIH患者中有高达26%的患者同时患有肝外自身免疫性疾病，而SS是一种与自身免疫相关的肝外风湿性疾病，也称为自身免疫性外分泌疾病，它在我国弥漫性结缔组织病患病率中排名第2，女性患者更为常见，男女比例为1∶9~1∶20，发病年龄多在40~50岁。肝脏参与病原体的免疫反应和维持对自身分子的耐受性，然而，它可能也是自身免疫反应的靶点，有关研究认为肝脏受累是SS中最常见的分泌并发症。

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有高达20%的SS患者表现出肝功能异常，其中AIH的患病率约为1%。英国一项研究显示，53%的PBC患者至少有一种肝外自身免疫性疾病，最常见的是SS、自身免疫性甲状腺疾病、风湿性关节炎和系统性硬化症;所以针对PBC患者若有雷诺现象、肾脏表现或其他器官系统受累等迹象，应获得详细的病史，并对自身抗体（如抗核抗体）进行实验室检查，以筛查是否同时存在结缔组织病。

AILD与SS并发的潜在发病机制

目前认为AILD的发病由遗传基因、环境和免疫系统等多种因素介导，AILD与SS可能是单个系统自身免疫性疾病中多个器官参与，或者一种常见的致病途径连接不同的免疫介导性疾病，其具体机制尚未明确。目前对于AILD并发肝外自身免疫病尤其是SS发病机制的研究仍比较局限，查阅文献提示SS与AILD或许有相似的发病机制及流行病学特征，包括女性占主导地位、发病年龄段相似以及B淋巴细胞和T淋巴细胞的参与等。

1.遗传因素

PBC患者中有家族史的比例为1.0%~6.4%，兄弟姐妹患病的相对危险度约10.5，在双胞胎PBC患者中，异卵双胞胎无同时患病者，而同卵双胞胎同时患病率高达63%。

此外，基于PBC患者的女性发病率较高。在涉及例PBC患者的研究中，女性PBC患者的外周血白细胞亚群的X染色体单体的比例远高于同龄健康女性，且构成T淋巴细胞和B淋巴细胞的X染色体单体比其他细胞亚群更常见，由X连锁免疫缺陷的基因造成的肉芽肿和血清IgM增加，都是PBC的特征。在PBC患者中观察到的性染色体不稳定性进一步支持了性染色体参与PBC的发展。另有研究观察到女性PBC患者外周血细胞X染色体单体率升高，而男性PBC患者Y染色体丢失率升高。

AILD和SS在临床上常并发于同一个体，具有共同的特点，许多研究人员认为，两种或两种以上自身免疫性疾病发生在同一个体的高患病率表明它们具有共同的遗传易感性背景。

2.分子模拟机制

分子模拟机制也可能参与了自身免疫性疾病的发病过程，在宿主受到病原体感染时，由于病原体的某些抗原表位与人体一些组织蛋白的抗原表位相似甚至相同，针对此类病原体的特异性抗体或效应T淋巴细胞可与相应的宿主抗原发生免疫反应，进而损害相应的组织、器官。

3.性激素

SS、AIH、PBC均多见于中老年女性，提示性激素可能参与这些自身免疫性疾病的发病。雌激素是通过刺激B淋巴细胞来调节细胞的免疫反应、破坏外分泌腺的分泌功能以及增加抗体的产生而使SS患者发病。而肝脏胆管上皮细胞也具有外分泌腺体的功能，故也为SS侵犯的靶器官之一。

4.淋巴系统浸润及导管上皮破坏

PBC和SS这两种疾病均起因于上皮细胞和导管HLAⅡ分子的不适当表达，而CD4+T淋巴细胞为浸润肝脏导管及唾液腺上皮的同一细胞。自身免疫性肝损伤与SS均为导管上皮的免疫炎症反应和淋巴细胞浸润所致，位置分别是肝脏的导管上皮和唾液腺的导管上皮。Manoussakis等提出了“自身免疫性上皮炎”这一概念，认为患者的肝损伤其实是胆管上皮的损伤，SS不仅容易使胆管上皮发炎，还会破坏胆管上皮组织。这些都提示PBC与SS可能存在相同的致病机制。

目前关于AILD并发SS的研究多停留于临床流行病学方面，上述研究提出了潜在的并发机制，但是仍需进行更为具体的研究证实。

并发SS时AILD的诊断

AILD的诊断是一大难题，且PBC与SS有多个相似或相同的血清学、组织学和临床特征，二者并存更增加了确诊的难度。临床诊断AILD时，应注意询问患者有无口干、眼干，筛查SS自身抗体。有较高比例的SS患者有肝功能改变，其主要原因是慢性病毒感染和AILD。SS时肝脏也可能受累，普遍认为是由于淋巴细胞和浆细胞浸润肝汇管区，诱发体内的免疫炎症反应，造成肝组织炎症及破坏。所以，诊断AILD并发SS，需要从症状、体征、自身抗体谱、组织病理学表现等方面进行考虑。若SS患者有较高的γ-球蛋白水平以及抗线粒体抗体M2亚型阳性，则肝损伤很可能为AILD；反之，则可能是SS时胆管上皮的非特异性免疫炎症性损伤。由于AILD合并SS的诊断尚无临床指南和共识，临床医生应首先掌握AILD各自的诊断标准。

并发SS时AILD的治疗

AILD的治疗药物主要包括熊去氧胆酸（UDCA）、免疫抑制剂、糖皮质激素。UDCA可改善部分AILD患者的生化指标，AILD晚期应用UDCA疗效差时可选择联合应用糖皮质激素或免疫抑制剂改善病情。肝移植是治疗终末期AILD的有效方式。SS在出现肝损害时亦可加用UDCA改善肝功能。另外，SS和AILD可能同为免疫介导的上皮炎，具有相似的发病机制，针对这两种疾病同一治疗靶点的新药物研究也许是未来的发展方向。

1.AIH并发SS的治疗

对于AIH患者，当ALT/AST＞3倍正常值上限（ULN）且IgG＞1.5×ULN，或ALT/AST＞10×ULN甚至伴有INR＞1.5时，或肝脏中度以上界面炎、进展期肝纤维化或肝硬化伴炎症活动时，应启动免疫抑制治疗，疗程一般应在3年以上。泼尼松（龙）作为初始治疗药物、2周后加硫唑嘌呤是目前推荐的AIH一线治疗方案。泼尼松（龙）起始剂量为30~40mg/d，并于4周内逐渐减量至10~15mg/d。在患者合并血细胞减少时，可考虑激素单药治疗，初始剂量可选择40~60mg/d。布地奈德虽抗炎疗效优于泼尼松（龙），但由于可通过侧支循环直接进入体循环而失去首过效应优势，且可能增加门静脉血栓形成风险。二线治疗药物包括吗替麦考酚酯、神经钙蛋白抑制剂和其他免疫抑制药物。

对SS目前尚无有效药物能改变其病程。治疗目的主要是缓解口干、眼干等症状，增强外分泌腺的残余分泌功能，控制因免疫因素介导的组织和器官损害。除了“人工泪液”、“唾液替代品”等改善眼干、口干的局部治疗药物，针对于全身的治疗药物有糖皮质激素、免疫抑制剂及羟氯喹等。与AIH治疗不同的是，SS最常用的免疫抑制剂为环磷酰胺。SS患者血液中各种自身抗体和高免疫球蛋白水平提示B淋巴细胞处于高度活化状态，因此针对B淋巴细胞的单克隆抗体也许是目前对SS治疗较有前景的药物。人源化抗CD20单克隆抗体和抗CD22单克隆抗体能显著改善口干等主观症状，增加残存唾液腺功能，稳定IgG水平。随着对SS发病机制的深入研究，生物制剂、毒蕈碱激动剂、基因及干细胞治疗等都得到了广泛研究，一些药物在临床上已取得较好疗效。

对于AIH并发SS的患者，尚无统一治疗方案。基于上述分析及个案报道，可以首选糖皮质激素辅以保肝药物治疗。对于绝经后妇女或骨质疏松的患者，可以使用糖皮质激素联合硫唑嘌呤，并适当补充维生素及钙。SS合并AIH病情进展快，复发率高，需要长期小剂量激素维持治疗，激素疗效不佳时可加用免疫抑制剂。

2.PBC并发SS的治疗

UDCA是目前唯一被国际指南推荐用于治疗PBC的药物。对糖皮质激素和（或）其他免疫抑制剂治疗有效的PBC患者，多伴IgG升高和（或）合并SS。与单纯PBC患者相比，PBC合并SS的患者对糖皮质激素和（或）免疫抑制剂的治疗反应较好。这提示不能将PBC合并SS与单纯PBC相混同。有研究显示，UDCA联合激素治疗PBC合并SS效果优于单纯UDCA治疗，可改善部分患者的肝功能并降低免疫球蛋白水平。

AILD并发SS对自然进程及预后的影响

具有器官特异性的AILD合并可累及多器官系统的SS，对AILD的自然进程及预后有何影响尚不清楚。有学者认为，合并SS并不会改变PBC的自然病程，且两种疾病同时发生时，PBC症状通常较轻，很少有严重病例，并且肝脏病理学多在早期。PBC合并SS组与单纯PBC比较，病理分期、肝小叶浆细胞浸润、肝小叶炎症无明显差异。

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但国内外也有较少数相关研究认为，合并SS可能会改变AILD的特点及预后。一项对例合并SS的PBC患者及例单纯PBC患者的调查研究发现，与单纯PBC相比，合并SS的患者炎症反应常常更重，如发热、红细胞沉降率、IgG水平、类风湿因子阳性率等，提示免疫疾病共存可能加重炎性反应。另有研究结果显示，合并SS的PBC患者出现甲状腺功能减退、间质性肺病和自发性细菌性腹膜炎的风险高于单纯PBC患者，且预后不良。

可见，合并SS对不同AILD的自然进程和预后的影响可能不同，需要更多的研究进一步探讨。

小结

AILD常合并SS等肝外自身免疫病，两者对病情进展的相互影响尚不清楚。目前对这种复杂情况的诊断和治疗尚缺乏统一的认识，临床上仍主要依赖各自的指南、共识或经验进行诊治。深入探讨AILD和SS之间的关系及两者并存时的诊治策略，是今后不应忽视的研究方向。

文章来源：张霞，罗丽婷，马鹤铭，任天棋，牛俊奇.自身免疫性肝病合并干燥综合征的研究现状.临床肝胆病杂志..35(11):-.

作者：张霞，罗丽婷，马鹤铭，任天棋，牛俊奇吉医院.

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