少见疑难肝病的诊断思路

在“第十二届全国肝脏疾病临床学术大会”上，首都医科医院贾继东教授应邀发表题为“少见疑难肝病的诊断思路”的报告，现对主要内容进行报道。

根据有关流行病学资料推算，构成我国最常见的几类肝病分别是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）（49.3%），其次是HBV感染（22.9%）、酒精性肝病（14.8%）及HCV感染（3.2%），而其他肝病仅占9.9%。目前国际上对少见病的定义并未统一，如欧洲定义为发病率＜1/，美国则定义为＜1/00，世界卫生组织（WHO）则定义为患病人数占总人口数的0.65‰～1‰可认为属于少见病，而我国尚无对少见疾病的确切定义。

少见疾病的共同特点是：①种类繁多，每种疾病的发病率低，但全国范围内患者总数庞大；②大多发病机制不清、基因突变类型不明；③临床诊断困难，漏诊和误诊多；④有效治疗手段少，治疗欠规范；⑤国内研究以个案报道为主、缺乏系统性的临床研究。

在临床，自身免疫性、遗传代谢性疾病多属少见疾病，良好的诊断思维对这类肝病的诊断十分重要。需要对疾病的全面认识，以及技能及临床经验的支持。临床诊断应当优先考虑常见病多发病，但还要时刻不忘少见疾病，根据发病概率并按照从简单到复杂的过程分析和鉴别。同时，建立和完善肝脏疾病影像学、病理学及分子诊断学协作团队，对于少见肝脏疾病的诊断极为重要。

贾教授在报告中还指出，临床医生还要学会使用文献数据库，如PubMed等，如果临床问题提炼及检索策略得当，大多可以获得关于诊断的相关文献报道。

肝病患者的临床常见就诊类型

肝病患者就诊时可有多种临床表现，除肝脾肿大及肝占位外，以下三种类型较为常见：

1.转氨酶升高为主的肝功能异常

可能的病因包括各型急慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、药物性肝损害及自身免疫性肝炎等。

2.以胆汁淤积/黄疸为主来就诊

首先应通过超声、CT及MRI等影像学手段除外肝外胆汁淤积，例如胆系炎症性疾病（PSC/SSC/IgG4-SC）、胆结石、肿瘤、胆道闭锁/Caroli病、门静脉高压相关胆道病变等。肝内胆汁淤积的病因包括病毒、酒精、药物、细菌、妊娠期胆汁淤积、良性再发性肝内胆汁淤积/进行性家族性肝内胆汁淤积（BRIC/PFIC）、Alagille综合征、结节病、淀粉样变性、PBC/PSC/SSC/IgG4-SC等。

其中遗传性肝内胆汁淤积性疾病种类较多，其特点是胆汁淤积明显而肝细胞损伤相对较轻微；另外一个特点是在目前已发现的6种遗传性肝内胆汁淤积中，仅有PFIC-3型表现为GGT升高，其他5型均只有碱性磷酸酶升高。因此，在胆汁淤积的患者，如仅有AKP升高而GGT不升高，应当考虑可能存在遗传性肝内胆汁淤积。

3.以门静脉高压为表现就诊

在临床上，90%以上的门静脉高压是由肝硬化引起的，但有10%左右的病例为非肝硬化性门静脉高压，包括肝前性或肝后性疾病。非肝硬化性门静脉高压的诊断思路主要包括：①看似肝硬化、不是肝硬化；②门静脉高压重、肝功能损害轻；③脾大脾亢多、出血较常见；④影像看前后、内外想周全；⑤测压有特征、病理很关键。

门静脉高压的诊断和鉴别诊断要求临床医生不仅要懂临床，而且要懂影像、懂病理。例如先天性肝纤维化和特发性非肝硬化性门静脉高压，从临床、影像及病理表现，都很容易被误诊为肝硬化。但前者的病理特点是扩大的汇管区内有大量增生的小胆管和纤维化，后者的肝组织活检特点为原发病理改变呈门静脉管壁增厚、管腔狭窄甚至闭塞，而继发性病理改变为汇管区及其周围见到壁薄腔大的异常引流血管。

遗传代谢性肝病的诊断思路

遗传代谢性肝病的诊断仍是临床难点。一般内科肝病学教科书通常仅提及Wilson病、血色病及α1抗胰蛋白酶缺乏症，其中α1抗胰蛋白酶原缺乏病在成人中极其罕见。作为临床医生，应当知道遗传代谢性肝病种类可达上百种。我国制订的第一批罕见疾病包括种，其中12种为遗传代谢性肝病。

这些疾病的诊断首先需要排除如病毒、酒精、药物、血管异常等常见病因所致肝损害。此外，这类疾病通常具有家族史、生长发育障碍及特殊的饮食好恶。作为临床医生，应当首先确定一个大致的疾病方向再进行有针对性的代谢筛查。

如急性肝衰竭表现的患者，除外常见病因，可能存在果糖血症、半乳糖血症、酪氨酸血症、新生儿血色病等。胆汁淤积的患者，可能存在α1抗胰蛋白酶原缺乏、PFIC/BRIC、过氧化物酶代谢紊乱、CDG综合征等。以脂肪肝表现为主者，可能存在脂肪代谢紊乱、Reye综合征。肝大伴低血糖及癫痫的患者，提示Ⅰ型糖原缺乏、严重胰岛素增多，如伴有脾大要考虑溶酶体疾病。先天性腹泻可能与酶缺乏、铁及营养转运障碍相关。

此外，随着知识的积累和临床经验的丰富，一些相对特异性的临床表现组合也能为疾病的诊断提供线索，例如：

1.转氨酶升高、球蛋白升高、IgG升高、自身抗体阳性提示AIH；

2.ALP/GGT升高，IgM升高、AMA-M2阳性提示PBC；

3.肝硬化伴神经系统损害提示Wilson病；

4.肝硬化、糖尿病、心肌病、性腺萎缩提示血色病；

5.肝病、腹痛、日光敏感提示卟啉病；

6.肝大、蛋白尿、心肌及皮肤受累提示肝脏淀粉样变等。

总之，对于临床医生来讲，需要系统学习丰富理论知识，并通过临床实践积累经验，更重要的是要有良好的思维方式，合理应用生化、免疫、影像、病理等手段，再有针对性地进行代谢筛查及基因诊断，方能提高对少见肝病的诊治水平。

专家简介

贾继东，主任医师、教授、博士生导师，现任首都医科医院肝病中心主任，首都医科大学少见、疑难肝病诊疗中心主任，国家消化系统疾病临床研究中心副主任。兼任中国医师协会消化医师分会肝病专业委员会主任委员、中国肝炎防治基金会副理事长。曾任中华医学会肝病学会主任委员（～）、亚太地区肝病学会主席（～）及国际肝病学会主席（～）。先后担任《中华肝脏病杂志》、JournalofGastroenterologyandHepatology、HepatologyInternational等杂志副主编。

作者：国际肝病来源：国际肝病

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