早期危害不容忽视低病毒血症会影响慢性乙

　　早期危害也不能忽略～低病毒血症（low-levelviremia，LLV）定义为HBVDNA持续或间歇大于检测下限但小于2,IU/mL。近期发表的一些数据显示，即使接受一线HBV抗病毒药物治疗，仍有20%～37.9%的慢性乙型肝炎（CHB）患者处于LLV。随着核酸检测技术的改进，临床上普遍使用的高灵敏度HBVDNA检测，其检测下限可达到20IU/mL[1]，有助于早期发现处于LLV的患者。LLV与病毒学突破、耐药、肝纤维化、肝细胞癌等临床危害有关。本文作为吉智医所推出的“乙肝低病毒血症”系列文章的第二篇，我们将一起对CHB抗病毒治疗后低病毒血症早期的临床危害进行讨论。CHB的治疗目标是最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌（HCC）和其他并发症的发生，改善患者生命质量，延长其生存时间[2]。出现LLV的CHB患者不仅不能达到应有的治疗目标，还存在后续一系列的风险，包括出现耐药、病毒学突破，进展为肝硬化、HCC等。接下来，我们从早期临床危害说起，全面解读抗病毒期间出现LLV对CHB患者的影响。可能增加CHB患者的耐药风险耐药，一直是很多CHB患者的噩梦。以往非一线抗病毒治疗药物大多都存在耐药问题，现在就算是一线药物恩替卡韦（ETV）也依然会出现耐药[3]。

■ETV耐药与未达到完全病毒学应答相关

年发表在ClinicalandMolecularHepatology上的一篇文章发现ETV耐药与治疗24周时未达到完全病毒学应答显著相关[4]。研究共纳入了名接受ETV单药治疗的初治（例）及经治（56例）CHB患者。回顾性对比了发生ETV耐药的患者与未发生耐药的患者的临床特征，发现完全病毒学应答（定义为ETV治疗6个月后HBVDNA不可测）以及基线和治疗中的HBVDNA高水平与ETV耐药的发生相关。表1多因素分析，ETV耐药的独立影响因素多因素分析显示，在治疗24周时HBVDNA高水平和未达到完全病毒学应答是CHB患者ETV耐药发展的独立危险因素。

■ETV治疗12个月病毒仍可测，维持原方案耐药率增加

发表在JournalofMedicalVirology上的韩国研究同样发现了ETV耐药与治疗12个月未达到病毒不可测有关[5]。这是一项韩国的回顾性队列，研究纳入了例初治及28例拉米夫定（LAM）经治的接受ETV治疗12个月应答不佳的患者，维持ETV治疗并随访34.9个月。ETV耐药率在初治患者和LAM经治患者中分别为5.9%和21.4%（P=0.）。多因素分析发现，治疗第12个月的HBVDNA高水平、LAM治疗史与ETV耐药显著相关（P值分别为0.、0.）。针对其中例初治患者的分析显示：ETV治疗12个月时的HBVDNA可测具有显著的预测长期治疗应答及耐药风险的意义。所有ETV初治患者的耐药均发生在治疗12个月HBVDNA可测的患者中，耐药发生率11.5%；治疗12个月HBVDNA不可测的患者耐药发生率为0%（P＜0.）。可能影响后续治疗的应答除了耐药，低病毒血症也会影响后续治疗的病毒学应答。

■未获得完全病毒学应答者坚持使用ETV会影响后续治疗

我国香港的一项回顾性队列研究，发现ETV治疗12个月HBVDNA可测的患者，继续原方案治疗3年时的累积病毒抑制率不佳[6]。研究共纳入例接受ETV治疗的初治CHB患者，他们每天服用0.5毫克ETV，持续至少24个月。服用ETV的患者每3-6个月定期随访一次，血清HBVDNA至少每6个月监测一次。图1治疗第12个月时，HBVDNA可测vsHBVDNA不可测研究的主要终点是维持病毒抑制的累积概率。结果显示，在治疗第12个月时，有例HBVDNA可测，例不可测。与获得完全病毒学应答（第12个HBVDNA不可测）的患者（99.1%）相比，这部分未获得完全病毒学应答的患者，继续原方案治疗，到3年累积的病毒学抑制率仅为57.5%（P0.）。

■ETV治疗应答不佳者病毒学突破可能性大

根据指南[2]的定义，病毒学突破是指核苷（酸）类似物治疗依从性良好的患者，在未更改治疗的情况下，HBVDNA水平比治疗中最低值升高1lgIU/mL，或转阴性后又转为阳性，并在1个月后以相同试剂重复检测确证，可有或无ALT升高。一项来自台湾的回顾性研究[1]就显示，ETV治疗24周时的病毒学应答不佳者出现病毒学突破的可能性更大。研究纳入了名接受ETV治疗超过48周的HBeAg阳性CHB患者，中位随访周，期间有26例出现病毒学突破。

表2研究分析结果

多因素分析发现，年龄（HR=1.06，95%CI=1.03-1.10，p0.）和第24周HBVDNA高于检测下限（HR=0.30，95%CI=0.13-0.70，p=0.）与病毒学突破发生有关。总的来说，CHB患者在抗病毒治疗过程中出现LLV会对后续疗效产生影响，短期内可能会导致耐药风险增加、病毒学应答不佳等临床危害，长期可能会增加肝纤维化、肝细胞癌等风险，绝对不容忽视。下期文章我们将来探讨LLV与肝纤维化、肝细胞癌之间的关系，敬请期待。

参考文献：

[1]HuangYJ,YangSS,YehHZ,etal.Associationofvirologicalbreakthroughandclinicalout

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