基于炎症信号通路的酒精性肝病靶向治疗

基于炎症信号通路的酒精性肝病靶向治疗

摘要：

靶向治疗是酒精性肝病(ALD)的一种新兴治疗策略。炎症在ALD的发生发展中起着重要作用，抗炎治疗对酒精性肝病有益，因此，炎性通路是靶向治疗的关键选择。目前免疫细胞检测点抑制剂已成为肝细胞癌的重要治疗药物。研究表明，在小鼠肝癌模型中，联合使用炎性因子抑制剂和免疫细胞检测点抑制剂比单独使用其中任何一种可发挥更好的效果。本综述主要讨论了肝脏乙醇代谢的机制和炎症发生的条件，重点介绍了炎症信号通路中潜在的分子靶点，总结了潜在的靶向抑制剂和免疫细胞检测点抑制剂，为ALD的靶向治疗和肝癌的联合治疗提供理论依据。

基于炎症通路的酒精性肝病靶向治疗示意图

酒精增加肠道通透性，LPS进入血液循环。DAMPs和LPS通过与kupffer细胞表面的TLR4等受体结合，激活MyD88依赖和MyD88非依赖的信号通路。MyD88通过下游分子IRAK、TRAF6和TGFβ激活IKK。活化的IKK通过可抑制NFκB的亚基IκB解离，促进p65和p50亚基释放到细胞核。进入细胞核的p65和p50亚基与DNA结合，促进炎性因子TNFα、IL1和IL6的转录与翻译。非依赖MyD88的信号通路通过TBK1激活IKK，活化的IKK激活IFN3进入细胞核，促进炎性因子转录与翻译。kupffer细胞分泌的炎性因子TNFα、IL1和IL6分别与肝细胞相应的受体结合，激活NFκB和MAPK依赖的细胞内促炎症信号转导通路，引起肝细胞炎症和凋亡。另一方面，抗炎因子IL10和IL22分别与受体结合，激活JAK-STAT信号通路，发挥抗炎和保肝作用。因此，酒精性肝病靶向治疗的炎性靶点为：LPS/TLR4/Kupffercells/NFκB/TNFα,IL-1通路以及LPS/TLR4/Kupffercells/IL-6,IL-10,andIL-22通路。

翻译：龚茜莹

审核：芈肖肖

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