[名家视点]慢性乙型肝炎特殊患者人群抗病

[名家视点]慢性乙型肝炎特殊患者人群抗病

唐红严医院感染性疾病中心

对普通HBeAg阳性和HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，各国家及地区制定的指南中对其抗病毒医治原则进行了详细的指点，概念已较为清晰、明确；随着抗病毒医治研究的进展，学者们逐步将更多的注意力集中在慢性乙型肝炎特殊患者人群。

慢性乙型肝炎特殊患者人群在临床上包括很多类，主要包括乙型肝炎病毒（HBV）相干的肝硬化患者、肝衰竭患者、肝移植和肝细胞癌患者，处于特殊年龄或生理阶段的患者（包括儿童、老年患者与妊娠患者），合并其他疾病的患者（包括需接受免疫抑制剂或细胞毒药物医治的患者，合并肾脏疾病，合并其他病毒感染、合并糖尿病、本身免疫性甲状腺功能异常等）。慢性乙型肝炎特殊患者人群的抗病毒医治不但仅是沾染科医师面临的问题，而是临床多学科的医师共同面临的困难，很多问题需要多学科联合诊疗、共同解决。

乙型肝炎肝硬化患者

目前针对乙型肝炎肝硬化患者抗病毒医治的指征放宽并简化了抗病毒医治适应证，只要存在肝硬化的客观根据，不管ALT和HBeAg情况，HBVDNA阳性患者均建议积极抗病毒医治。这里需要强调的是，对普通HBVDNA检测阴性的肝硬化患者应尽可能完善高精度HBVDNA检测。

而对失代偿期肝硬化患者，美国肝病研究学会（AASLD）推荐不管HBVDNA水平如何，不管HBeAg阳性或阴性，合并失代偿期肝硬化的HBsAg阳性成人患者均应接受长时间抗病毒医治，以下降肝脏相干并发症加重的风险。对初治患者优先推荐选用恩替卡韦（ETV）或替诺福韦酯（TDF）这类强效低耐药的核苷（酸）类似物（NA）进行抗病毒医治；对肝硬化患者，需要长时间抗病毒医治。

乙型肝炎相干肝衰竭患者

年中国慢乙型肝炎防治指南指出“对HBsAg阳性或HBVDNA阳性的急性、亚急性和慢加急性肝功能衰竭患者应尽早运用NA抗病毒医治，建议ETV或TDF这类强效低耐药的NA进行抗病毒医治”。

这里需要强调以下几点：

①抗病毒医治一定要尽“早”，在肝衰竭的早、中期开始抗病毒医治，疗效相对较好；晚期肝衰竭患者因残余肝细胞过少、肝脏再生能力严重受损，此时抗病毒医治有时难以改良肝衰竭的结局；

②抗病毒方案要“强”，强效低耐药的NA能够快速强效抑制病毒，有效下降肝衰竭患者的HBVDNA水平，尽可能保护残余肝细胞，下降病死率，同时要注意监测乳酸酸中毒问题；

③抗病毒医治要“长时间”，我国指南将乙型肝炎相干肝衰竭患者的医治终点提为“HBsAg血清学转换”；

④对HBVDNA检测，有条件患者应行HBVDNA高精度检测，少数HBV相干肝衰竭患者HBVDNA水平不高，普通HBVDNA检测为阴性，但其体内仍有低载量的病毒（高精度HBVDNA检测阳性），亦应及时抗病毒医治。

HBV感染相干肝癌患者

中国超过80%的肝癌患者存在HBV感染，高HBVDNA水平与肝细胞肝癌（HCC）产生和手术后复发相干。对HBV相干的HCC患者，外科手术切除、肝动脉化疗栓塞、放射医治或消融等医治可致使HBV复制活跃，因此抗HBV医治是这类患者肝癌综合医治中的重要组成部分。较多的研究显示，HCC肝切除术时HBVDNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一，且抗病毒医治可显著延长HCC患者的无复发生存期及提高整体生存率。有研究显示，HBV相干HCC患者接受ETV医治较拉米夫定（LAM）医治3年无病生存率更高。对HBVDNA阳性的HCC患者建议运用NA抗病毒医治，并优先推荐ETV或TDF医治。

HBV感染相干疾病的肝移植患者

对HBV感染相干疾病的肝移植患者，整体原则是推荐尽早使用强效低耐药的NA医治。建议根据移植肝HBV再感染风险采取分层方案，对移植前患者HBVDNA不可测的低风险患者，可在移植前直接予ETV或TDF医治，术中无肝期给予HBIG，术后无需使用HBIG；对移植肝HBV再感染高风险患者，术中无肝期给予HBIG，移植后主要抗病毒方案为NA联合低剂量HBIG，其中选择ETV或TDF联合低剂量HBIG能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发。用NA医治的患者需密切监测耐药产生并及时调剂医治方案。HBV相干肝移植患者需要毕生运用抗病毒药物以预防乙型肝炎复发。

儿童慢性乙型肝炎患者

儿童HBV感染者常处于免疫耐受期，通常不推荐抗病毒医治。对肝功能异常者，需谨慎视察一段时间以判断有没有自发血清学转换。对于进展期肝病或肝硬化患儿，应及时抗病毒医治。对儿童慢性乙型肝炎患者在启动抗病毒医治之前，需全面评估医治的利益与风险，更需

年中国慢乙型肝炎防治指南和AASLD、WHO指南均更新了儿童用药的年龄限制，2岁以上的儿童能够运用普通IFN、LAM和ETV，12岁以上的儿童还可以选择阿德福韦酯（ADV）和TDF。替比夫定（LdT）及聚乙二醇干扰素α（PEG-IFN-α）在儿童中的安全性及疗效还需验证。

妊娠患者

有生育需求的乙型肝炎患者，若为慢性HBV携带者，可斟酌先怀孕；若为慢性乙型肝炎患者，若有医治适应证，尽可能在孕前运用IFN或NA医治，以期在孕前6个月完成医治。对妊娠期间的肝炎发作的患者，ALT轻度升高可密切视察，肝脏病变较重者，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可以使用TDF或LdT抗病毒医治。

对妊娠期处于免疫耐受期的慢性HBV携带者，标准的乙型肝炎疫苗联合高效价乙型肝炎免疫球蛋白方案进行HBV母婴传播阻断的失败率仍可达5%~15%，而高病毒载量的孕妇是阻断失败的主要人群。近年来，多项研究显示处于免疫耐受期的慢性HBV携带者孕后期使用LAM、LdT或TDF可减少母婴传播的风险。但仍有以下三个问题需要明确：

①对哪部份患者需要孕中后期抗病毒医治，高病毒载量的界定也就是抗病毒医治的HBVDNA阈值问题上，目前各指南意见不完全一致。AASLD、亚太肝脏研究学会（APASL）及欧洲肝脏研究学会（EASL）指南对妊娠患者开始抗病毒医治的HBVDNA阈值的推荐分别为＞2×IU/mL、＞2×IU/mL及＞~7IU/mL，我国的指南推荐意见是“为进一步减少HBV母婴传播，免疫耐受期妊娠中后期HBVDNA＞2×IU/mL，在充分沟通知情同意基础上，可于妊娠第24~28周开始给予TDF、LdT或LAM”。也有研究显示与HBVDNA＞2×IU/mL的人群相比，HBVDNA＞2×IU/mL的人群抗病毒医治母婴阻断失败率并没有增加，因此对母婴阻断的HBVDNA阈值问题尚需要更多的研究去证实。

②产后什么时候停药是这些通过下降病毒载量阻断母婴垂直传播患者面临的另外一个问题，我国指南建议可以产后停药，并加强随访和监测，但对什么时候停药指南并未给出明确的指点。产后立即停药或是产后1~3月停药的患者HBVDNA的反弹程度和肝炎发作的风险是不是有差别，这些均需要研究去进一步证实。

③关于正在服用NA的患者能否进行母乳喂养的问题目前还没有完全统一的观点，虽然有部份专家认为乳汁中NA浓度较低，而羊水中NA的浓度远高于乳汁，因此婴儿从乳汁中的NA比在宫内摄取的少，认为服用NA的母亲可斟酌进行母乳喂养。但目前主流的观点认为，因乳汁中能够检测出NA，较长时间的摄取对婴儿的安全性尚不确定，故不推荐服用NA的母亲进行母乳喂养。

运用化疗和免疫抑制剂医治的患者

愈来愈多研究证实，HBsAg阳性患者运用免疫抑制剂或化疗药物医治期间或医治后，20%~50%的患者可产生不同程度的HBVDNA载量升高，重症乃至产生肝衰竭乃至死亡，运用NA抗病毒医治可预防性医治并减少HBV再激活。新版指南建议医治前对将接受的免疫抑制剂的风险进行评估，根据风险高低决定抗病毒医治方案。

对HBsAg阳性患者，不管HBVDNA水平如何，均应给予NA抗病毒医治。既往观点认为对HBsAg阴性而抗-HBc阳性患者，在给予长时间或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物特别是针对B淋巴细胞或T淋巴细胞单克隆抗体医治时应密切监测HBVDNA和HBsAg，若出现阳转则应及时加用抗病毒医治。而现在新的观点认为即便患者HBsAg阴性，只要抗-HBc阳性，在运用高风险的B淋巴细胞单克隆抗体等类药物时，应当预防性运用抗病毒药物；乃至部份研究显示，对抗-HBs阳性及抗-HBc同时阳性的患者在运用B淋巴细胞或T淋巴细胞单克隆抗体医治时还存在HBV再激活的风险，亦需抗病毒医治。对预期疗程较长的患者，推荐的是强效低耐药的ETV或TDF，而不再推荐LAM或ADV。

总结：

在慢性乙型肝炎特殊患者人群抗病毒的临床工作中，依然有一些问题存在很多争议，需要更多的循证医学证据来支持；在临床上妥善处理特殊患者人群抗病毒的问题亦需要多学科的协作。作为感染和肝病专业的医师，我们需要在指南大方向的指点下，根据个体化医治的原则，“精准”地制定每一个慢乙型肝炎特殊患者的抗病毒医治方案。

（来源：《国际肝病》部）

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