汤朝晖重视乙肝病毒相关性肝内胆管癌的临床

汤朝晖，童焕军，全志伟．重视乙肝病毒相关性肝内胆管癌的临床病理学特征及治疗方法[J]．中华外科杂志，，58（4）：-．

汤朝晖　童焕军　全志伟

｛上海交通大医院普通外科｝

肝内胆管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）是肝脏第二常见的原发性恶性肿瘤，近年来其发病率及死亡率呈上升趋势[1]。由于ICC无特异性临床症状，具有发现晚、进展快、淋巴结转移早等特点，因此根治性手术切除率低，预后差。ICC具有高度的异质性，给临床诊断、治疗带来了困难。目前认为，ICC的发病与肝内胆管结石、寄生虫感染、原发性硬化性胆管炎及病毒性肝炎等因素相关[2]。既往我们的研究结果表明，ICC的异质性与其细胞起源有关[3,4]，而不同细胞起源又与其危险因素有着密切联系。我国乙肝高发，我们应重视乙肝病毒（hepatitisBvirus，HBV）相关性ICC的临床病理学特点，规范其诊断与治疗行为，以改善HBV相关性ICC患者的预后。

众所周知，HBV感染导致的乙肝是中国的常见病。HBV感染后病毒会进入肝细胞，引起慢性炎症，继而发展成肝硬化甚至肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）。越来越多的证据显示，HBV不仅会导致HCC的发生，且在ICC发生发展过程中有重要作用。Li等[5]对例ICC患者进行血清学HBV-DNA检查，发现其中例ICC患者血清HBVDNA阳性，提示HBV感染是ICC发生发展的危险因素。

根据文献报道，我们认为HBV导致ICC可能存在以下三个途径：（1）HBV直接感染远端胆管上皮细胞，导致细胞癌变。（2）HBV感染导致肝细胞损伤，产生慢性炎症，使远端胆管上皮细胞所处微环境发生改变，导致ICC发生。（3）HBV诱导、刺激肝祖细胞分化导致HCC和ICC发生[6]。但以上观点尚缺乏充分的直接证据支持，需要进一步开展更加深入的基础与临床研究。

HBV相关性ICC危险因素的异质性，决定了其临床病理学特征和肿瘤标志物的多样性，具体表现在性别、发病年龄、大体类型、组织学、淋巴结转移、肿瘤标志物、肝功能异常、肿瘤分化、肿瘤位置、包膜形成、是否合并肝硬化及预后等方面。

1．性别和年龄：

有研究者发现，HBV阳性ICC患者和HBV阳性HCC患者的年龄和性别分布几乎一致，均较HBV阴性ICC患者年轻，发病年龄比丙肝病毒（hepatitisCvirus，HCV）阳性ICC和HCC患者早10年，且男性发病率高于女性[7]。而肝胆管结石相关性ICC则以女性患者为主，年龄相对偏大。这些临床病理学特征似乎提示，HBV相关性ICC应被归为HCC的一种亚型而非胆道恶性肿瘤。

2．病理组织学类型：

日本肝癌研究组根据肿瘤的大体病理学类型将ICC分为肿块型（mass-forming，MF）、管内生长型（intraductalgrowth，IG）、管周浸润型（periductalinfiltrating，PI）三类[8]。不同病因导致的ICC的大体类型具有明显差异，这可能与其发病机制相关。肝内胆管结石和寄生虫（华支睾吸虫）感染引起的ICC主要以IG型和PI型为主[9]，而HBV相关性ICC则以MF型居多[10]。根据组织学特点还可将ICC分为胆小管型和胆管型，胆小管型ICC具有细胆管或胆小管的特征，肿瘤细胞为立方体，具有寡嗜酸性的胞质和无黏蛋白的腺体组织，而胆管型的肿瘤细胞呈柱状，基质非常丰富，具有大腺体的组织结构。有研究结果显示，HBV相关性ICC组织学表现多为胆小管型，从组织学角度证明了其细胞起源与较小的胆管上皮细胞或肝祖细胞密切相关[11]。

3．淋巴结转移：

早期淋巴结转移是ICC区别于HCC的一大临床特点，也是ICC预后差的主要原因。然而有研究结果显示，与其他类型ICC不同，HBV相关性ICC淋巴结转移较少，多发生在肝十二指肠韧带内及胰头后，其预后也相对较好；而ICC的淋巴结转移与其丰富的纤维组织有密切关系，HBV相关性ICC纤维组织含量相对少，因此，较少发生淋巴结转移[12]。乙肝患者较注重常规体检，可早期发现HBV相关性ICC，因此淋巴结转移率较低。目前尚缺乏能够标准化评估ICC发病阶段的方法，无法确定HBV阳性和HBV阴性患者是否因发病机制不同而出现淋巴结转移差异。

4．肿瘤标志物：

成人血清中甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）异常升高与肿瘤尤其是原发性肝癌的发生发展密切相关，临床上常用AFP作为HCC的血清肿瘤标志物，用于HCC的诊断和疗效监测。但最近有研究结果显示，HBV相关性ICC患者的血清AFP水平较HBV阴性ICC高[13]；亦有研究者发现，HBV相关性ICC细胞除高表达AFP外，也会表达肝干细胞表面特有的分子如CK7、CK9等[14]，提示HBV相关性ICC和HCC可能均源于肝卵圆细胞的恶性转化。

CA19-9也是ICC的重要肿瘤标志物。有文献报道，ICC患者CA19-9表达异常的比例高达57.5%，并发现CA19-9的异常表达与淋巴结转移和肿瘤复发相关[15]。然而，Jeong等[16]和Wang等[17]的Meta分析结果却显示，HBV相关性ICC中CA19-9的含量较低。

5．预后：

有研究者提出，HBV对于ICC具有保护作用，是ICC患者一个有利的预后因素。Zhang等[18]的研究结果显示，HBV相关性ICC患者预后好于HBV阴性的ICC患者，他认为HBV感染激活免疫应答后，可能对ICC患者有保护作用。另外，HBV相关性ICC预后较好可能还与HBV患者会定期随访，使得ICC可以早发现、早治疗有关。Wu等[19]发现，仅有不足1/3的HBV相关性ICC患者确诊时处于Ⅲ或Ⅳ期，而多数无HBV感染的ICC患者确诊时处于Ⅲ或Ⅳ期。但亦有研究者认为，HBV感染与ICC的预后无相关性[20]或呈负相关[21]。因此，关于HBV相关性ICC预后较好的机制依然需要进一步研究。

6．其他：

除此之外，Jeong等[16]还发现，HBV相关性ICC患者的肝硬化程度、肿瘤包膜发生率、微血管浸润率等均较高，其肿瘤的分化程度也较差，这似乎与上述研究结果相矛盾，但肝硬化程度高和肿瘤包膜发生率高可在一定程度上解释HBV相关性ICC淋巴结转移少的病理学特征。另外，Jeong等[16]和Peng等[22]均发现，HBV相关性ICC的转氨酶异常，中性粒细胞浸润在HBV相关性ICC中较HBV阴性的ICC患者更常见，提示HBV相关性ICC可能是通过炎症致癌机制来促进肿瘤的发生发展。我们的前期研究结果显示，HBV相关性ICC多位于右肝，以肿块型为主，CA19-9阳性率及淋巴结转移率低于肝胆管结石相关性ICC[23]。

根治性手术切除是ICC患者获得治愈的唯一有效方法。HBV相关性ICC的外科手术原则与HBV相关性HCC类似，但由于ICC可沿Glisson鞘、淋巴管向肝内外播散转移，肿瘤边界不清，更容易导致切缘阳性，因此，需要重视对HBV相关性ICC手术切缘的判断及研究。R1切除的ICC患者相对于R0切除，无复发生存率和总体生存率均较差；以10mm为分界，窄切缘相对于宽切缘的无复发生存率更低，但总体生存率无差别，对于手术无法达到宽切缘的患者，要更加重视术后辅助治疗[24]。

目前评估术前ICC是否转移多采用影像学手段，但存在一定的假阴性率，且影像学检查对腹腔内播散性转移、腹膜转移等不敏感。Weber等[25]分析术前影像学检查未发现转移且可行根治性手术治疗的53例ICC患者资料发现，其中22例患者在进行腹腔镜检查时存在转移和其他不适合行根治性手术的情况，提示应用腹腔镜进行术中探查的重要性。此外，目前认为预防性淋巴结清扫有助于改善ICC患者的预后[26]，但盲目进行不必要的淋巴结清扫也会带来周围器官损伤、血管损伤、淋巴漏等并发症。有学者提出HBV相关性ICC的淋巴结转移率较少，预后较好，不推荐常规淋巴结清扫[27]，而肝内胆管结石相关性ICC由于淋巴结转移发生率高，预后差，推荐常规开展淋巴结清扫[28]。ICC的淋巴结清扫与否及清扫范围如何判断，还与肿瘤部位、病理学类型有关，今后应对此类患者手术中是否应行预防性淋巴结清扫及清扫范围进行深入的临床研究。

对于不能手术的患者，由于HBV相关性HCC多具有富血供的特点，经导管动脉化疗栓塞（transcatheterarterialchemoembolization，TACE）具有较好的效果。而ICC由于乏血供及富间质组织等病理学特点，介入治疗效果欠佳。

HBV相关性ICC的抗病毒治疗（antiviraltherapy，AVT）也非常重要，对于高病毒载量的患者在外科治疗同时应给予AVT改善患者预后。此外，AVT对于预防ICC合并爆发性肝炎、化疗药物引起的肝损伤和肝功能衰竭等具有重要作用。因此，对于HBV相关性ICC患者必须要检查其病毒载量，若处于高载量，则需要进行AVT。

此外还应重视HBV相关性ICC外科手术后的辅助治疗。目前关于ICC的化疗尚无标准方案，主要以铂类、吉西他滨为主，此方案基础上再联合白蛋白紫杉醇可更好地改善ICC患者的预后[29]。目前尚无关于HBV相关性ICC的化疗、放疗及靶向治疗的研究报道，我们认为，针对HBV相关性ICC，应该形成一个以外科手术治疗为核心，AVT及其他综合治疗为辅助的治疗体系，以改善HBV相关性ICC患者的预后。

（在框内滑动手指即可浏览）

[1]SiricaAE,GoresGJ,GroopmanJD,etal.IntrahepaticCholangiocarcinoma:ContinuingChallengesandTranslationalAdvances[J].Hepatology,,69(4):-.DOI:10./hep..

[2]BridgewaterJ,GallePR,KhanSA,etal.Guidelinesforthediagnosisandmanagementofintrahepaticcholangiocarcinoma[J].JHepatol,,60(6):-.DOI:10./j.jhep..01..

[3]WeiM,LüL,LinP,etal.Multiplecellularoriginsandmolecularevolutionofintrahepaticcholangiocarcinoma[J].CancerLett,,(2):-.DOI:10./j.canlet..02..

[4]汤朝晖，吕立升，林培艺，等.从肿瘤异质性看肝内胆管癌的细胞起源[J].世界华人消化杂志，，23(33):-.

[5]LiY,WangH,LiD,etal.OcculthepatitisBvirusinfectioninChinesecryptogenicintrahepaticcholangiocarcinomapatientpopulation[J].JClinGastroenterol,,48(10):-.DOI:10./MCG..

[6]林培艺，周学平，陈志升，等.HBV相关肝内胆管细胞癌致病机制的研究进展[J].中华肝胆外科杂志，，20(8):-.DOI:10./cma.j.issn.-..08..ResearchadvancesonpathogenicmechanismsofHBV-relatedintrahepaticcholangiocarcinoma[J].ChinJHepatobiliarySurg,,20(8):-.DOI:10./cma.j.issn.-..08..

[7]LeeCH,ChangCJ,LinYJ,etal.Viralhepatitis-associatedintrahepaticcholangiocarcinomashares