儿童黄疸相关疾病

黄疸是儿科常见的临床表现，分为生理性和病理性黄疸。黄疸是由于血清胆红素沉积于富含弹性纤维的皮下组织，引起巩膜、皮肤和黏膜黄染的表现，由胆红素代谢障碍所致，以血清胆红素增高为其必备条件。

间接胆红素(游离胆红素或非结合胆红素UCB)：需与血清白蛋白结合而输送，为脂溶性，不溶于水，不能从肾小球滤出，故尿中不出现。

直接胆红素(结合胆红素CB)：水溶性，可通过肾小球滤过从尿中排出。

胆红素的代谢过程可分为三步：

(1)摄取：血液中：间胆+白蛋白→肝脏；

()结合：在肝脏进行间胆与Y、Z两种载体蛋白结合→微粒体(经葡萄糖醛酸转移酶催化)与葡萄糖醛酸结合→胆红素葡萄糖醛酸酯(结合胆红素或称直接胆红素)。

(3)排泌：机制不完全清楚，据认为是通过主动转运的耗能过程完成。直胆→胆道→肠腔(经细菌脱氢作用)→尿胆原→大部份氧化→粪胆原→随大便排出。

黄疸的识别：在巩膜最易观察到，但皮肤、舌系带亦可。

需要注意鉴别假性黄疸：进食含有过多胡萝卜素（胡萝卜素、南瓜、西红柿、柑桔等）也可使皮肤黄染，但无胆红素升高。

遗传代谢相关性黄疸（一）基因相关胆红素代谢相关性黄疸

Crigler-Najjar综合征(Crigler-Najjarsyndrome，CNS)

CNS是UGT1A1基因变异导致体内尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDPGT)缺乏或活性低下引发的先天性胆红素结合功能障碍性疾病，是一种常染色体隐性遗传病。年首先被Crigler和Najjar报道，多见于新生儿。CNS根据酶活性可分为两型，CNS-Ⅰ型的酶完全缺乏，血清总胆红素波动于0～45mg/dl，往往在新生儿期就出现严重的、持续性黄疸，有些患儿在生后数周或数月死于核黄疸，幸存者可伴或不伴神经损伤。CNS-Ⅱ型由于酶活性尚存一部分(通常为正常酶活性的10%)，黄疸较Ⅰ型轻，血清总胆红素波动于6～0mg/dl，但在饥饿、疾病状态下也可升至40mg/dl。仅一半左右的患儿在1岁以内出现黄疸，通常可以存活至成年，不伴神经系统和智力的损伤，但之后仍可缓慢进展为胆红素脑病。

CNS-Ⅰ型中，基因缺陷常为编码信号肽的区域或酶的其他结构域异常，或是剪切体或受体区域的内含子序列异常，而导致编码提前终止或关键氨基酸序列的缺失。CNS-Ⅱ型中，常由点突变导致单个氨基酸的替换，使得酶活性降低但不至于完全缺乏。苯巴比妥可诱导CNS-Ⅱ型中尚存的UGT1A1酶活性，而对CNS-Ⅰ型无效。既往的CNS-Ⅰ型患儿往往在生后早期因核黄疸夭折，目前肝移植被认为是能使CNS-Ⅰ型患儿获得较长生存期的唯一确定有效的治疗方法。

Gilbert综合征(Gilbertsyndrome，GS)

GS是UGT1A1基因变异导致体内UDPGT活性偏低的一种良性先天性高非结合胆红素血症。GS中UGT1A1基因异常包括两种类型：(1)启动子区域TATA框插入型突变，为常染色体隐性遗传，在TATA框中有TA插入，使正常A(TA)6TAA突变为A(TA)7TAA，此突变在西方人中常见；()外显子区域单碱基突变，为常染色体显性遗传，东方人中多为此类型，其中，第1外显子(Gly71Arg)较为多见，另外，第1外显子(Pro9Gln)、第4外显子(ArgGly)、第5外显子(TyrAsp)的突变等也有报道。正常人群的UGT1A1基因变异频率较高(西方人群中约51%拥有至少一个Gilbert类型的等位基因)，因此不同人群中GS患病率约为4%～16%。与CNS不同，GS患者的酶活性仅轻度受损，血清胆红素通常波动于1～6mg/dl，其黄疸发作可由导致胆红素生成增加的状况触发，如禁食、溶血、感染、应激、体力活动、月经期等，较少诊断于青春期前，大多无需特殊治疗。新生儿期合并ABO溶血或G6PD酶缺乏症时也可被发现。亦有观点认为CNS-Ⅰ型、CNS-Ⅱ型、GS均可归为UGT1A1异常谱系疾病。临床上发现高非结合胆红素血症的患者，如果不存在贫血及溶血问题，可按下图流程进行鉴别诊断。

高非结合胆红素血症不合并贫血或溶血的鉴别诊断流程图（图片来源：舒赛男,黄志华.胆红素代谢及其异常相关疾病[J].中国小儿急救医学,00,7(07):）

Dubin-Johnson综合征(Dubin-Johnsonsyndrome，DJS)

DJS是一种因MRP/ABCC基因缺陷导致的先天性胆红素排泄障碍性疾病，为常染色体隐性遗传病，是一种罕见病。DJS多于青年时期发现，通常表现为轻度的高结合胆红素血症。新生儿期起病者症状严重可能和胆管生理功能尚未发育成熟有关。随着肝脏发育成熟，患儿症状可消失，仅表现为间歇性的高胆红素血症。DJS预后较好，一般不需治疗。

Rotor综合征(Rotorsyndrome，RS)

RS是一种良性的、因OATP1B1和OATP1B3基因缺陷导致先天性胆红素再摄取及储存功能障碍性疾病。RS患者肝细胞排泄胆红素至毛细胆管的功能正常，但对肝细胞摄取肝血窦中的胆红素及胆红素的储存出现障碍。为常染色体隐性遗传病，是一种罕见病。RS表现为慢性的以结合胆红素升高为主的高胆红素血症，不伴溶血。患者除黄疸外，一般无其他症状。该病为良性疾病，无需特殊治疗。

（二）先天性胆汁酸合成障碍相关性黄疸

胆汁酸是在肝细胞内通过胆固醇代谢途径(经典途径和替代途径)中多个复杂步骤最终生成初级胆汁酸。胆汁酸合成途径中的多种关键酶缺陷导致的疾病归为先天性胆汁酸合成障碍(congenitalbileacidsynthesisdefects，BASDs)，该类疾病均为常染色体隐性遗传病，约占婴儿胆汁淤积性疾病的1%～%。BASD主要表现为胆汁酸合成障碍引起的肝内胆汁淤积、脂肪泻和脂溶性维生素缺乏；患儿肝酶升高、肝肿大、γ-谷氨酰转肽酶正常或降低、总胆汁酸正常。BASD的临床表现与进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)难以区分。最为常见的是HSD3B7基因突变导致的3β-羟基-Δ5-C7-类固醇脱氢酶/异构酶缺陷和AKR1D1基因缺陷导致的δ-4-3-氧固醇-5β-还原酶缺陷。目前该类疾病的诊断主要依赖于血、尿遗传代谢物筛查MS或GC/MS和基因检测。

图片来源：李玫,金玉.遗传性代谢相关性黄疸的基因诊断和治疗[J].中国小儿急救医学,00,7(07):-.

（三）先天性胆汁酸转运障碍相关性黄疸

先天性胆汁酸转运障碍相关性黄疸，即进行性家族性肝内胆汁淤积症(progressivefamilialintrahepaticcholestasis，PFIC)是一组罕见的异质性常染色体隐性遗传病，以肝内胆汁淤积为主要表现，随着病情的进展，最终发展为肝纤维化、肝硬化和肝功能衰竭。在婴儿和儿童胆汁淤积症中，PFIC占1%～13%。依据其基因突变类型不同，分为PFIC1-6型。PFIC临床以进行性的黄疸和瘙痒、不同程度生长发育障碍、脂溶性维生素缺乏为特点。除PFIC3外，其他各型PFIC血清γ-谷氨酰转肽酶水平正常或大致正常，此点为临床诊断该病重要线索。（详细介绍参见：许玲芬,孙梅.进行性家族性肝内胆汁淤积症[J].中国小儿急救医学,00,7(07):-.）

（四）其他先天性代谢紊乱相关性黄疸

肝豆状核变性

肝豆状核变性(Wilsondisease，WD)是一种常染色体隐性遗传病，致病基因主要表达在肝细胞胆管面。WD患儿以不同程度肝脏疾病为主要临床表现，常伴有神经系统异常表现、角膜色素环、溶血性贫血和肾损伤等症状。肝豆状核变性黄疸主要是溶血性贫血或肝功能衰竭，当肝细胞内铜达一定量时，肝细胞大量破坏，使铜大量释放入血，发生血管内溶血；同时血铜增高抑制葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、谷胱甘肽还原酶的活性，从而导致溶血的发生。WD的治疗目标是纠正铜离子过载并建立负铜平衡。

肝豆状核变性可累及全身多个脏器，临床表现多样。发病年龄多为3～60岁，也有8个月及70多岁发病的患者报道。儿童患者多以肝脏受累为首发表现，青少年及成人以神经系统受累为首发症状的患者较多。根据国内年肝豆状核变性的诊断与治疗指南，患者具有锥体外系症状或肝病表现，K-F环阳性，血清铜蓝蛋白低于0.g/L，4小时尿铜＞ug（儿童4小时尿铜＞40ug），可临床诊断为肝豆状核变性。对不符合以上诊断指标的患者，应进一步行ATP7B基因突变检测，发现个等位基因致病突变具有确诊价值。ATP7B位于13q14.3，含1个外显子，编码铜转运蛋白-P型ATP酶。已报道的ATP7B突变超过种（