唐红教授原发性肝癌癌前病变诊疗共识解读

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3月15日“肝癌在线”第5期，医院唐红教授分享了《原发性肝癌癌前病变诊疗共识解读》，就原发性肝癌癌前病变的筛查、诊断、治疗、随访，进行了深入的解读。“肝癌在线”小编对视频进行了整理，以飨读者。

在我国，肝癌已成为导致病毒性肝炎患者死亡的最常见病因之一。经HBV和HCV抗病毒治疗，非肝癌相关肝病进展导致的死亡人数逐年递减。而随着HBV和HCV感染患者生存延长，肝癌发病风险逐年增加，肝癌导致的死亡率也逐年增加。

全球肝癌统计：发病率和死亡率中国占一半以上。

国际癌症研究署最新发布的全球恶性肿瘤疾病负担中，年全球约有例新发肝癌病例，例肝癌死亡，其中，中国新发肝癌病例数占全球50.5%，因肝癌死亡病例数占全球51.3%。

中国肝癌诊断现状：多数患者确诊时已到中晚期。

中国原发性肝癌临床登记调查（CLCS）初步结果显示，纳入的确诊HCC患者早期诊断率低（0期和A期仅占24%），BCLC分期最多的为C期（47.95%），其次是B期（25.55%）。

中国原发性肝癌临床登记调查.CSCO.

多数直径＜2cm的HCC，影像学表现不典型，无法准确诊断，常导致治疗延迟，患者预后和结局恶化。

我国肝癌患者5年相对生存率仅为12.1%，主要原因就在于我国多数肝癌患者被确诊时，已到了中晚期。要想改善肝癌预后，必须尽可能做到早发现早治疗。数据显示，初次检出时，BCLC分期为0-A期的患者，5年生存率可达43%，可见早发现早治疗，对肝癌的预后意义重大。

Angeli.Paoloetal.JournalofHepatology,,69(2),-.

因此，加强对原发性肝癌癌前病变的筛查、诊断、治疗、随访，有助于降低我国肝癌的发病率和提高肝癌的总体治疗效果。在这样的背景之下，经多学科专家协作形成的对肝脏高级别不典型增生结节作为肝癌的癌前病变，从概念、筛查、诊断、治疗和随访等各方面进行了归纳和界定，并达成了共识——肝细胞癌癌前病变的诊断和治疗多学科专家共识（版）。

该共识提出和建立肝细胞癌（HCC）癌前病变的概念和诊疗原则，旨在降低中国肝癌的发病率、提高肝癌的总体治疗效果。以下是对该共识的深入解读。

1.HCC癌前病变的定义

肝癌的发生过程

肝脏异型增生结节常在肝硬化的背景下发生，根据细胞的异型程度可分为低度异型增生结节（LGDN）和高度异型增生结节（HGDN）。LGDN和HGDN被认为是HCC癌前病变。

·HGDN可以“结节内结节”的方式进展为HCC，虽无明确的恶性组织学依据，但具有明显的结构异型性和细胞异型性。

·肝硬化结节患者的自然病程随访结果表明：1、2、3、5年恶性转化率分别为3.5%，15.5%，31%和48.5%，其中HGDN是恶性转化的独立危险因素。

病理学上癌前病变通常指具有潜在恶变风险的异型增生结节。如：

·在慢性乙型肝炎等肝病背景下，肝组织出现一定的组织结构和细胞形态上的异型性。

·LGDN和HGDN，两者的恶变风险依次增加。

·另外，糖原贮积病相关肝细胞腺瘤和非酒精性脂肪性肝炎肝硬化等病变通常也被视为HCC癌前风险病变，需要引起高度重视。

2.HCC癌前病变的筛查

筛查人群：建议对于HBV感染，年龄≥20岁，有肝硬化表现的人群应当定期筛查。

·包括：慢性乙型、丙型肝炎患者及病毒携带者，40岁以上男性或50岁以上女性，有长期酗酒和糖尿病者，有肝硬化者，有HCC家族史者。

筛查方法：通过病史回顾的方式确立高风险人群。高风险人群发现直径≤2cm的肝内结节或病灶，推荐行超声造影及EOB-MRI，尤其是EOB-MRI对于鉴别LGDN、NGDN和早期HCC具有重要的临床价值。

筛查流程

夏峰,张大志.肝细胞癌癌前病变的诊断和治疗多学科专家共识（版）.中华肝脏病杂志,,28(1):14-20.

3.癌前病变及HCC的病理学改变

在影像学检查的基础上，病理学检查提供了更多鉴别肝脏结节的线索。鉴别诊断的病理指标参数包括：细胞形态、异型程度、排列程度、肝窦血管毛细血管化程度、孤立性小动脉、假腺管结构、网状支架完整性以及间质浸润等。

LGDN：主要表现为以大细胞改变为主结构的结节，细胞无明显异型性，间质内无孤立性动脉，无膨胀性生长。

HGDN：细胞密度增大（超过周围正常组织2倍以上），细胞排列呈不规则小梁状，肝细胞异型性增加，以小细胞改变为主构成的结节，间质内出现不成对的孤立性动脉，有膨胀性生长，如局部发生癌变时称为结节内结节。

临床上，医生更多的是接触到分子标记物。而免疫组化及分子标记物对于鉴别诊断具有重要价值：

·GPC3是HCC的组织特异性标志物之一，在正常肝细胞不表达，大部分HCC高表达；

·热休克蛋白（HSP）70及谷氨酰胺合成酶（GS）常在HCC弥漫强阳性；

·CD34在从DN到HCC的过程中，肝窦毛细血管化增加，CD34染色强度逐渐增加。

4.HCC癌前病变的诊断

HCC癌前病变的直径多＜2cm。

目前HCC癌前病变的诊断主要依靠影像学、病理学及分子诊断学技术。

1.病理学诊断

病理学仍然是诊断HCC癌前病变的金标准。但受肝活检局限性的影响，术前病理组织的获取较为困难。

对于高危人群，发现可疑病灶，但影像学技术均难以鉴别，且AFP未达到临床诊断HCC标准的人群，建议行肝活检。

对于常规病理切片下难以明确病变性质时，需要借助免疫组化。如GPC3、热休克蛋白（HSP）70、谷氨酰胺合成酶（GS）等。

2.影像学检查

包括腹部彩色超声、CT及MRI等检查。肝脏异型增生结节在超声检查中显示为低回声、低频结节或高回声结节，如果表现为高回声结节的时候可能与HCC很难鉴别。这种情况下，MRI在肝硬化结节性病变中具有一定的优势，特别是针对考虑为良性病变的患者，其可提供一些更为详尽的影像学资料。

在缺少病理组织学检查的现状下，影像学检查是临床诊断HCC癌前病变的主要方法。

常规超声：主要作为筛查方法，可观察结节大小、回声强度、回声是否均匀等情况，癌前病变可表现为肝脏内低回声或高回声结节，与早期HCC难以鉴别。

超声造影：除常规超声显示的内容，另可根据造影后增强模式的改变，为进一步区分LGDN、HGDN和HCC提供信息。

增强CT：增强CT虽是诊断HCC的常规方法，但在HGDN的诊断上较为困难，在一些报道中敏感度仅为10%。

DSA：因其为侵入性检查方法，不推荐其用于HCC癌前病变的诊断和鉴别诊断。

PET/CT：不推荐采用氟-18-脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET/CT诊断HCC癌前病变。

磁共振成像：被认为是诊断和鉴别诊断不典型增生结节（DN）相对敏感的影像学检查方法。

其中EOB-MRI是客观描绘肝癌发生过程的最敏感手段，对HCC及其癌前病变的诊断具有较高的敏感性，已被许多东方国家列入诊疗指南中的一线检测方法。

EOB-MRI不仅提供结节的血供变化，还可提供肝细胞的功能信息。

文献报道结合HBP低信号、少血供、DWI不受限，诊断HGDN的敏感性为94.7%，特异性为99.3%，T2WI高信号，DWI高信号，门静脉期低信号是鉴别HGDN和早期HCC的重要征象。

高度异型增生结节（HGDN）特点：非富血管＋普美显R增强低信号结节。

·HGDN发展为HCC的可能性很高；

·T2无高信号；

·动脉期无明显强化；

·门静脉无“洗脱”；

·肝胆期低信号；

·无“富血管”表现；

·DWI无异常信号。

早期HCC特点：非富血管＋普美显R增强低信号结节。

·T2无高信号；

·动脉期无明显强化；

·门静脉无“洗脱”；

·肝胆期低信号；

·无“富血管”表现；

·DWI高信号。

典型HCC

·T2略高信号；

·动脉期强化；

·门静脉部分“洗脱”；

·肝胆期低信号；

·“富血管”；

·DWI高信号。

MRI检测肝内不同结节的各序列表现

夏峰,张大志.肝细胞癌癌前病变的诊断和治疗多学科专家共识（版）.中华肝脏病杂志,,28(1):14-20.

·与CT相比，MRI无辐射，软组织对比分辨率高，多参数、多方位成像。

·常规序列之外的多种技术如动态增强动脉三期扫描，动脉期同层减影技术，弥散加权成像。

·被认为是诊断和鉴别诊断DN相对敏感的影像学检查方法。

3.血清学诊断

血清标志物联合检测可显著提高肝癌诊断的阳性率，可在癌前病变的诊断中提供借鉴。

甲胎蛋白（AFP）为肝癌诊断中最常用的血清肿瘤标志物。

·根据其与小扁豆凝集素不同的结合程度，可将AFP分成三种亚型：AFP-L1、AFP-L2和AFP-L3。AFP-L3是肝癌细胞特有的，且其比例随着癌变程度的增加相应升高，可作为原发性肝癌的检测指标。

异常凝血酶原（DCP）作为肝癌肿瘤标志物已进入临床应用阶段。

为维生素K缺乏/拮抗诱导蛋白，是伴随HCC特异产生的异常凝血酶原。肝癌癌变发生后，癌细胞中凝血酶原前体合成异常，导致其羧化不完全产生大量的DCP。

GPC-3是一种硫酸类肝素蛋白多糖，应用于诊断HCC与良性肝脏病变有一定价值。

研究表明GPC-3在正常肝组织中不表达，在良性肝病组织中极低量表达，而在绝大多数肝癌组织中高表达。

骨桥蛋白（OPN）有望成为肝癌早期诊断及预后判断的分子标志物。

是一种多功能的磷酸糖蛋白，在多种实体肿瘤中均呈高表达，部分释放入血致使血浆中OPN的表达水平升高。

5.HCC癌前病变的治疗

关于HCC癌前病变的治疗目前研究报道较少：

·一是其进展为HCC的时间间隔较长，甚至可超过5年，干预时机难以把握；

·二是是否会导致过度治疗的问题。

HCC癌前病变处理措施

HCC癌前病变治疗后随访监测

在治疗后的第1年，推荐每3个月复查一次，后续每半年复查1次；

如有可能应做EOB-MRI检查；

对于术后病理发现伴有局灶癌变的患者，应按照肝癌的随访原则进行。

HCC癌前病变诊治流程

夏峰,张大志.肝细胞癌癌前病变的诊断和治疗多学科专家共识（版）.中华肝脏病杂志,,28(1):14-20.

6.欧洲肝病学会对于HCC筛查高危人群建议

推荐在特定的高危人群中进行HCC筛查：

EASLCPGHCC.JHepatol;doic:10./j.jhep..03.

随访周期：在特定高危人群中根据肿瘤生长速度和肿瘤发生概率制定。

6-monthintervalisreasonabieandcost-effective.

3months:noclinicalbenefit.

12months:fewerearlystagediagnosesandshortersurvival.

在肝硬化患者中筛查和诊断HCC流程往期回顾：视频丨南月敏教授：原发性肝癌的二级预防视频丨胡和平教授：肝癌内科规范化和个性化诊疗决策视频丨任正刚教授：原发性肝癌诊疗规范解读

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